2019年10月16日，歐洲委員會(huì)發(fā)布了針對(duì)臨床治療藥物（ATMPS）的良好臨床實(shí)踐指南（GCP），涵蓋基因療法，細(xì)胞療法和組織工程產(chǎn)品。

背景

      根據(jù)法規(guī)（EC）第1394/2007號(hào)（ATMP法規(guī)），根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）的技術(shù)要求，歐盟必須依法采用針對(duì)ATMP的GCP指南（該指南）。經(jīng)過(guò)2018年下半年的公眾咨詢和目標(biāo)利益相關(guān)者咨詢后，通過(guò)了《準(zhǔn)則》。

該指南反映了歐洲委員會(huì)和EMA在ATMP領(lǐng)域以及此類(lèi)藥物的評(píng)估和授權(quán)方面獲得的經(jīng)驗(yàn)。由于其復(fù)雜性，ATMP提出了與遵守GCP相關(guān)的特定實(shí)際操作和監(jiān)管挑戰(zhàn)。

為什么這很重要？

所有涉及研究性yao品（包括ATMP）的臨床試驗(yàn)的所有發(fā)起人都必須遵守GCP。

      國(guó)際人用藥品技術(shù)要求統(tǒng)一委員會(huì)（“ ICH”）制定的一般GCP要求也適用于使用ATMP進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。但是，需要反映ATMPS特殊性的特定指南。ATMP規(guī)則第4條也承認(rèn)了這一點(diǎn)，該條要求歐洲委員會(huì)制定這些指南。

該指南并非試圖取代或取代ICH GCP，而是通過(guò)對(duì)ATMP的某些修改來(lái)補(bǔ)充基本要求。本準(zhǔn)則明確指出，在ICH GCP和本準(zhǔn)則施加的要求有所不同的情況下，以本準(zhǔn)則的內(nèi)容為準(zhǔn)。

該準(zhǔn)則的目的是解決GCP合規(guī)性問(wèn)題，其中需要考慮ATMP的特殊性。這些領(lǐng)域包括：

1.ATMP的特定制造限制和較短的保質(zhì)期；

2.具體的給藥方式，對(duì)臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)的需求以及使用安慰劑的挑戰(zhàn)；

3.需要對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并監(jiān)測(cè)ATMP的效果；

4.樣品保留的具體要求；

5.包含人類(lèi)細(xì)胞或組織的ATMP的可追溯性；

6.研究者，研究者團(tuán)隊(duì)或患者致盲的可行性面臨挑戰(zhàn)。

7.在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，圍繞生成相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)所面臨的挑戰(zhàn)。

準(zhǔn)則的關(guān)鍵要素

該準(zhǔn)則解決了關(guān)鍵問(wèn)題，包括患者群體的選擇，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，對(duì)預(yù)先存在的非臨床數(shù)據(jù)的要求，ATMP的制造，安全報(bào)告，樣品保留和醫(yī)療設(shè)備的使用。

該準(zhǔn)則明確引用了歐洲委員會(huì)關(guān)于ATMP的良好生產(chǎn)規(guī)范的準(zhǔn)則。這些良好生產(chǎn)規(guī)范也適用于試驗(yàn)性ATMP。為了簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，博客文章中沒(méi)有討論這些方面。

該準(zhǔn)則還涉及指令2004/23 / EC和2002/98 / EC的要求，這些要求涉及捐贈(zèng)，采購(gòu)和測(cè)試用作原材料的人體細(xì)胞和組織。還涉及對(duì)患者個(gè)人數(shù)據(jù)的保護(hù)以及法規(guī)（EU）2016/679（GDPR）的相關(guān)要求。

選擇研究人群

該指南強(qiáng)調(diào)，只有在研究性ATMP的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)收益平衡至少與現(xiàn)有治療方案的風(fēng)險(xiǎn)收益平衡相同的情況下，才應(yīng)將患者納入臨床試驗(yàn)。如果研究性ATMP的作用是持久的或不可逆的，則這一點(diǎn)尤其重要。

      該指南還承認(rèn)，根據(jù)患者年齡使用交錯(cuò)式方法可能不適用于涉及ATMP的臨床試驗(yàn)，對(duì)于治療在非常早的年齡出現(xiàn)的疾病的情況尤其如此，該疾病在疾病的后期階段將無(wú)效。在這種情況下，在一定條件下，可以免除成認(rèn)的先前研究要求。

選擇患者人群時(shí)，還應(yīng)考慮患者過(guò)敏和已有免疫的風(fēng)險(xiǎn)。

選擇比較器和控件

在沒(méi)有活躍的比較者的情況下，可以將研究性ATMP的效果與最佳護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。還可以考慮治療前后患者生物標(biāo)志物水平之間的比較。

只有在符合倫理和科學(xué)理由的情況下，在涉及侵入性程序進(jìn)行研究性ATMP給藥或組織和細(xì)胞收集的臨床試驗(yàn)中使用安慰劑才是可以接受的。接受安慰劑的患者不應(yīng)接受這些侵入性治療，除非患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)降至最低。

病人的劑量

《準(zhǔn)則》承認(rèn)，在某些情況下，升級(jí)不一定是必要或適當(dāng)?shù)?。這包括不存在毒性問(wèn)題或可以重新服用藥物或在倫理上合理的情況。在這些情況下，探索劑量應(yīng)為特定患者的治療劑量。

安全報(bào)告

議定書(shū)中規(guī)定的安全報(bào)告機(jī)制應(yīng)考慮到ATMP的具體特征。安全報(bào)告機(jī)制應(yīng)特別考慮其他關(guān)鍵因素中可能與以下方面有關(guān)的不梁事件：

1.產(chǎn)品管理過(guò)程或干預(yù)；

2.用于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的任何醫(yī)療設(shè)備。

3.確定臨床試驗(yàn)結(jié)束

      鑒于研究性ATMP的潛在長(zhǎng)期影響以及對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)測(cè)的相關(guān)需求，在議定書(shū)中確定臨床試驗(yàn)的結(jié)束可能具有挑戰(zhàn)性。該準(zhǔn)則強(qiáng)調(diào)了明確確定標(biāo)志著臨床試驗(yàn)結(jié)束的事件的重要性，并概述了此刻之后發(fā)生的后續(xù)活動(dòng)。

后續(xù)活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和性質(zhì)應(yīng)在臨床試驗(yàn)文檔中明確說(shuō)明，并提供相關(guān)的科學(xué)和醫(yī)學(xué)依據(jù)。應(yīng)該充分告知患者這些活動(dòng)的所有方面，并提供相關(guān)的知情同意書(shū)。

現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的要求

      該準(zhǔn)則承認(rèn)，在特定的ATMP情況下，可能無(wú)法獲得甚至可能無(wú)法生成非臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)《指南》，發(fā)起人應(yīng)說(shuō)明不進(jìn)行非臨床開(kāi)發(fā)的理由，并在相關(guān)的臨床試驗(yàn)文件中進(jìn)行討論，包括《方案》，《研究者手冊(cè)》和《研究用藥物檔案》（“ IMPD”）。

使用醫(yī)療設(shè)備

如果試驗(yàn)性ATMP裝有醫(yī)療設(shè)備，則IMPD應(yīng)包含有關(guān)以下方面的信息：

1.設(shè)備的特性，性能和預(yù)期用途；

2.遵守有關(guān)醫(yī)療設(shè)備的（EU）No 2017/745號(hào)法規(guī)（如適用）；和

3.醫(yī)療設(shè)備的適用性。

      該準(zhǔn)則指出，臨床試驗(yàn)可能涉及使用研究性醫(yī)療器械。這包括沒(méi)有CE認(rèn)證標(biāo)記的醫(yī)療設(shè)備。這有點(diǎn)令人驚訝，因?yàn)橐郧暗慕?jīng)驗(yàn)表明，歐盟成員國(guó)主管當(dāng)局不鼓勵(lì)甚至禁止在非ATMP研究藥物的臨床試驗(yàn)中使用研究醫(yī)療設(shè)備。

樣品保留

該準(zhǔn)則承認(rèn)，由于有限的保質(zhì)期或材料稀缺性，尤其是在自體或同種異體ATMP的情況下，保留研究性ATMP的樣品可能具有挑戰(zhàn)性。在這種情況下，可以根據(jù)相關(guān)理由調(diào)整議定書(shū)中規(guī)定的抽樣策略。

病人監(jiān)護(hù)

      特別是就其長(zhǎng)期影響而言，安全特性可能無(wú)法得到充分表征。因此，有必要對(duì)試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以評(píng)估潛在的延遲不梁事件。該指南還認(rèn)識(shí)到對(duì)可能長(zhǎng)期居住在遠(yuǎn)離試驗(yàn)地點(diǎn)且不愿返回試驗(yàn)地點(diǎn)進(jìn)行隨訪的試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的實(shí)際挑戰(zhàn)。預(yù)期需要遠(yuǎn)程監(jiān)視。